エクスペディア等のアメリカの旅行サイトで、ロケーション、値段、設備等の比較が、簡単にできます。（予約もできます。）交通の便は、ミッドタウンなら、それ程の差はないでしょう。

　二人旅行なら、航空券とホテル、送迎のツアーがお勧めです。で、少し高くなりますがホテル（と希望があれば航空会社）が指定できるものがよいのでは。12月はクリスマス・シーズンなのでホテルを個別に手配すると結構高くつきますよ。
　私は、Ｈのツアーでシェラトン、Ｊでヒルトンにホテル指定のツアーで泊まりました。両方とも劇場街にも歩いていけますし、大変便利なところにあります。まわりも危ない雰囲気がありませんでした。それに、ここレベルに泊まらないと、冷蔵庫とかケーブルＴＶが入っていなかったです、数年前のＮＹでは。Ｊのツアーデスクはヒルトンに入ってますし、観光バスの出発所です。シェラトンもすぐそばです。
　ここに泊まりたいわ、とか、もっと上のクラスのホテルになれている（例えばフォーシーズンズ）でなければこの２つは悪くないと思います。

　NYのミッドタウンのグランドセントラル駅近くに住んでました。
基本的にこの辺りは地下鉄やバスの便が良く、SOHOやメトロポリタン美術館には電車一本で行けるし、リンカーンセンターにもバス１本で行けるし、セントラルパークも歩いて行けるし、お買い物に適した５thアベニューやマディソン・アベニューをお散歩気分でウィンドーショッピングできるし、タイムズ・スクエアにも歩いて１５分ほどで行けます。人通りの多いところで夜遅い時間でなくお金持ってる風の服装でなければ、一人で歩いても大丈夫です。
ホテルもピンからキリまでたくさんあります。美術館好きならイーストサイド、ミュージカル好きならタイムズスクエア辺り、SOHOでお買い物三昧ならその周辺、と目的で探しても良いと思います。
ただし、これは地下鉄やバスを乗りこなしたり、地図を見ながら歩いたりする自信のある人の場合。自分で回るのが面倒であれば、日本語の通じるスタッフを置いていて、日本人向けの現地ツアーも紹介してくれる大きな有名ホテルが無難かもしれません。

私はNYS内の大学に通っていますが、NYCに泊まりで遊びに行くときは知り合いの家に泊まるか、st.marks hotel(セントマークスホテル)に泊まっています。車で行くためパーキングできる場所が近くにあるし、イーストビレッジで食事したりするためここは便利です。イーストビレッジにあるので、周りにはNY在住の日本人がたくさん歩いているので困ったときには助けてもらえると思いますよ。SOHOにも歩いていける距離です。ホテル自体はきれいです。値段は具体的には覚えていないのですがだいぶ安いですよ。電話で簡単に予約できます。

あ、ペンステーション前のハワードジョンソンホテルにも泊まったことがあります。きれいだったし、さほど高くなかったので4泊しました。床は少し斜めってました（笑）。でもここはエンパイアステートビルと同じストリートにあって、歩いていけます。それにペンステが目の前なので郊外に出るときも便利です。ウッドバリーコモンアウトレットへのバスなども近くから出てます。JFKから移動してくるならここが便利かな…？

メトロポリタン美術館、国連など、イーストサイドの観光地を主にご覧になりたいならグランドセントラル駅の近くがいいと思います。地下鉄の便利が非常にいいです(ハイアットなど）。
ミュージカルやセントラルパーク、リンカーンセンターなどウエストサイドがメインなら、タイムズスクエアからセントラルパークの間のウエストサイドが地下鉄の便が一番便利かと思います(ヒルトン、シェラトンはここです）。
タクシー移動ならどこでもいいと思います。
値段ですが、１２月はクリスマスショッピングに世界中からお金持ちが飛来し、特に週末は超高値になります。需要と供給の関係で値段が決まりますので、大きい会議などとぶつかると、ホリデーインクラスでも平気で１泊１部屋８００ドル以上したりします。
各旅行会社は特定のホテルと部屋の年間契約をしていますので、旅行会社によって安く提供できるホテルは違います。なるべくたくさんの旅行会社にあたることをお勧めします。